Lily és varangy diasztolés szívelégtelenségben

háttér

Világszerte több mint 30 millió beteg szenved diasztolés szívelégtelenségben. A szívfalak szívizomfibrózisa a szív stresszére reagálva a betegség egyik jellemzője. A progresszív fibrózis egyre inkább rontja a szív diasztolés és később a szisztolés működését, szív társbetegségekhez vezet és növeli a betegek halálozását. A szisztolés szívelégtelenséggel ellentétben „jelenleg nincs terápia a szív diasztolés diszfunkciójára”, ahogyan Dr. Dr. Thomas Thum, a Hannoveri Orvosi Egyetem (MHH) Molekuláris és Transzlációs Terápiás Stratégiák Intézetének elmagyarázza [1].

Antifibrotikus anyagokat akartak.

A FIBROTARGETS multidiszciplináris uniós finanszírozási projekt középpontjában azok az anyagok állnak, amelyek diasztolés szívelégtelenség esetén lelassíthatják a fibrotikus szívműködést. A projekt részeként, a Stanford Egyetemmel és a Harvard Medical School Boston-szal együttműködve a Thum kutatói potenciális terápiás szerként azonosították a belladonna liliom hatóanyagát tartalmazó likorint és a kínai varangy mérgét, a bufalint, és most megtalálták a kettőt anyagok az ellenőrzött első vizsgálatok során. A kutatók eredményeiket a "Circulation" folyóiratban [2] tették közzé.

Célmeghatározás

A kutatók célja a szívfibrózis kezelésére szolgáló új terápiás szerek kifejlesztésére szolgáló jelölt anyagok azonosítása volt a természetben előforduló anyagok alapján, valamint azok hatékonyságának és toxicitásának tesztelése in vitro és vivo.

Mód

A tudósok 480 kémiailag érdekes anyagot választottak ki több mint 150 000 természetben előforduló anyag közül. Ezeket az anyagokat emberi szív fibroblasztokkal (humán szív fibroblasztok [HCF]) inkubáltuk. Először in vitro tesztelték, mely anyagok gátolják kellőképpen a HCF szaporodását (> 75%), és hogy ez a gátlás dózisfüggő-e. Az öt, ezeknek a kritériumoknak megfelelő anyagot (Bufalin, Gitoxigenin, Geldanamycin, Lycorine, Anisomycin) ezután in vitro toxicitási és specificitási tesztnek vetették alá.

Toxicitás és specifitás

A toxicitási teszt során azt ellenőrizték, hogy az öt megmaradt anyag nemcsak gátolja-e a HCF szaporodását, hanem a hatékony dózisokban a sejtek pusztulásához is vezet-e. Az in vitro magas sejt-toxicitás a megfelelő anyag kizárásához vezetett volna. Annak biztosítása érdekében, hogy az anyagok kizárólag a HCF szaporodását gátolják, és ne például a kardiomiocitáké, akkor ezeket kardiomiocitákkal (HL-1 sejtvonal) inkubálták. A specifitási teszt az anizomicin kizárásához vezetett. A gitoxigenin, a geldanamicin, a bufalin és a likorin megelőző és terápiás antifibrotikus hatásait, valamint ezen anyagok toxicitását in vivo tesztelték.

Eredmények

Az anyagokat először egérmodellekben tesztelték angiotenzin II által kiváltott magas vérnyomás és szívfibrózis mellett. A hatékonyság és a toxicitás tesztjei megelőző és terápiás körülmények között történtek. A gitoxigenin és a geldanamicin anyagok toxicitásuk miatt eliminálódtak. A bufalin és a likorin viszont kevésbé toxikusnak bizonyult az egérmodellben, megelőző és terápiás antifibrotikus hatással bírtak, és javították a modellek diasztolés funkcióját. A Bufalin és a Lycorin toleranciáját és hatékonyságát ezután egy második állatmodellben meg lehet erősíteni sóérzékeny hipertóniás Dahl patkányokban.

Következtetés

A bufalin és a likorin in vitro kimutatták, hogy kifejezetten antifibrotikus és kevésbé mérgező anyagok. Ezeket az eredményeket két állatmodellben meg lehet erősíteni. In vivo a két anyag javította a diasztolés funkciót is. A szerzők munkájukat a további prospektív preklinikai és klinikai vizsgálatok alapkövének tekintik a két anyag fibrotikus szívbetegségek kezelésében és megelőzésében történő lehetséges felhasználásáról.

!-- GDPR -->