Chorea huntington

meghatározás

A genetikai betegség Huntington kóréját a new yorki orvos, George Huntington után kapta, aki először 1872-ben írta le a betegséget. A görög chorea szó táncot jelent, és a betegségre jellemző hiperkinézist írja le, amelyet a végtagok, arc, nyak és törzs akaratlan, hirtelen, szabálytalan és kiszámíthatatlan mozgása jellemez. A betegség egyéb jellemzői a mentális és kognitív rendellenességek.

Járványtan

A Huntington-kór az agy egyik leggyakoribb örökletes betegsége, 100 000 lakosra számítva 2-10 eset fordul elő. Vannak azonban regionális különbségek. Például a betegség sokkal ritkábban fordul elő Finnországban, Kínában és Japánban (100 000 lakosból 1 előfordulási gyakoriság). Ennek oka nem ismert.

A férfiak és a nők egyaránt érintettek. A maximális életkor 40 év körüli lehet. Egyre több hármas ismétléssel (lásd „Az okok” című részt) a betegség korábban jelentkezik.

okoz

A Huntington-kór genetikai betegség. A betegség autoszomális domináns tulajdonságként öröklődik. A felelős gén - más néven Huntingtin-gén (HTT) - a 4-es kromoszóma rövid karján található, a gén lokusza p16,3. A génhiba instabil génterméket hoz létre, amelyet a triplettismétlések (CAG) amplifikációja okoz. A Huntington-kór tehát a trinukleotidismétlő betegségek egyike. A hármas ismétlések megnövekedett számának oka feltételezhetően egy úgynevezett "csúszás", a DNS-polimeráz csúszása a replikáció során.

Egészséges embereknél a CAG bázishármas körülbelül 10-26 alkalommal ismétlődik. 27-35 ismétléssel maguk a betegek sem betegednek meg, de e betegek gyermekeinél a betegség valószínűsége körülbelül 5% -kal nő. 36-39 ismétlés esetén csökken a penetrancia, ezért nem minden beteg kapja meg a betegséget. E betegek gyermekeknél a megbetegedések valószínűsége 50%. A megnyilvánuló betegség 40 CAG ismétlés után következik be. Minél több CAG ismétlődik a betegeknél, annál korábban jelentkezik a betegség. Körülbelül 60 CAG ismétléssel a betegség fiatalkori formában fordul elő, amelyben a betegség 20 éves kor előtt kezdődik. Amikor a mutációt apától örököljük, a hármasok száma jobban növekszik, mint az anyai oldal öröklésével, amely általában egy korábbi megnyilvánuláshoz kapcsolódik.

Ha a mutáció több egymást követő generációban öröklődik, akkor megnő a hármas ismétlések száma, és ezáltal a betegség a következő generációban korábban kezdődik. Ezt várakozásnak nevezik.

Patogenezis

A Huntington-kórban szenvedő emberek instabilak a CAG ismétlésében a Huntingin-génben. A kapott génterméket, a hunttin fehérjét módosítják. A Huntingtin ezen megváltozott formájának toxikus hatása van, és az érintett sejtekben amiloidszerű lerakódások fordulnak elő. Ezenkívül ezek a sejtek zavart glükóz-anyagcserét mutatnak, és ezáltal fokozott érzékenységet mutatnak az oxidatív stressz és az ingerlő neurotranszmitter glutamát iránt. A Huntington-kór az egyik neurodegeneratív betegség, amely magában foglalja például a demenciát, a Parkinson-kórt, a gerinc-izomsorvadást (SMA) és az ALS-t is.

Az idegsejtek hanyatlása a striatum GABA-ergikus neuronjaiban kezdődik, és hosszú távon a thalamusban és a kéregben is végbemegy. Az idegsejtek pusztulása a striatumban a subthalamus mag fokozott gátlását eredményezi, ami viszont a gátló neuronok csökkent aktiválódásához vezet a pallidumban és a substantia nigrában. Összességében ez a thalamus gátlásának csökkenését eredményezi, ami túlzott, akaratlan mozgásokhoz vezet. Az atrófia a kéregben a betegség előrehaladtával jelentkezik.

Tünetek

Kognitív és pszichiátriai rendellenességek

A Huntington-kór gyakran pszichológiai változásokkal jelentkezik az elején, amelyek általában a motoros tünetek előtt jelentkeznek. Affektus és viselkedési rendellenességek jelennek meg, például fokozott ingerlékenység, depresszió, apátia vagy rögeszmés-kényszeres rendellenesség. A Huntington-kór az öngyilkosság fokozott kockázatával jár. A kognitív képességek károsodhatnak. A demencia a betegség előrehaladtával rendszeresen fejlődik.

Motoros rendellenességek

Hiperkinézis és Westphal variáns

Sok beteg gyakran maga sem veszi észre első mozgászavarát. Ezért egy harmadik fél általi anamnézis különös jelentőséggel bír. A distalis végtagok és az arc hirtelen önkéntelen hiperkinézise a legszembetűnőbb tünet (pl. Az ujjak zongorajátékai, grimasz, kaméleonnyelv). Eleinte túlsúlyban van a hiperkinézis, amely a betegség további lefolyása során fokozott izomtónusú hipokinesiává alakul. A hiperkinézis jelentős növekedése járáskor azt jelenti, hogy a beteget támogatni kell. Az állandó hiperkinézis az érintett izmok merevségéhez és megnövekedett energiafogyasztáshoz vezet. Ez az étkezési zavarokkal együtt (lásd alább) gyakran cachexiához vezet. Ha az ülő életmód, amely általában a betegség folyamán alakul ki, már a kezdetektől az előtérben van, akkor a Westphal-változatról beszélünk. Ez általában a betegség korai megjelenésével jár.

Az okulomotoros rendellenességek, valamint a fonációs és táplálékbeviteli rendellenességek

A betegek körülbelül felénél a korai szakaszban okulomotoros rendellenességek jelentkeznek, például a tekintet függőleges bénulása felfelé. Ha a farokkoponya-idegek által beidegzett izmok különösen súlyosan érintettek, akkor a beszéd homályos, és haladás közben alig artikulálódik. A hangzás szakaszosan változik. A táplálékfelvételt megnehezíti a rágási és nyelési mozgások koordinációjának hiánya. A nyelv önkéntelen mozdulatai többször kinyomják az ételt a szájból. A pépes ételek fogyasztása csak nagy erőfeszítésekkel lehetséges.

Vegetatív tünetek

A kezdetben megjelenő vegetatív tünetek a hyperhidrosis (túlzott izzadás) és a vizeletinkontinencia.

Diagnózis

Anamnézis és klinikai vizsgálat

Részletes kórtörténetet kell felvenni, beleértve a családi és gyógyszeres előzményeket. Mivel sok beteg az elején nem veszi észre a mozgászavarokat, egy harmadik fél kórtörténete is fontos annak érdekében, hogy biztosan meg lehessen határozni a motoros betegség jeleinek pontos kezdetét.

Neurológiai, neuropszichológiai, pszichiátriai és belső vizsgálatok szükségesek.

A neurológiai vizsgálat során rögzíteni kell az Unified Huntington's Disease Rating Scale teljes motoros pontszámát (UHDRS-TMS). Ezt a pontszámot a Huntington Study Group fejlesztette ki 1996-ban, hogy felmérje mind a Huntington-kórban szenvedő betegek, mind a Huntington-betegség kockázatának kitett egyének klinikai állapotát.

A neuropszichológiai vizsgálat során figyelmet kell fordítani többek között a pszichomotoros lelassulásra, memóriazavarokra és a beszédáramlás csökkenésére. Formális kognitív tesztet kell végezni az UHDRS szerint. A pszichiátriai vizsgálat során például figyelmet fordítanak a személyiségváltozások, az agresszivitás, a depresszió vagy az öngyilkosság jeleire. Az útmutató a „Probléma-viselkedés-értékelés” skála (PBA-s) használatát javasolja.

A feltételezett diagnózis az érintett beteg klinikai tüneteiből fakad. A koreikus mozgászavarokat először tünetként kell besorolni, amelynek különböző okai lehetnek. Figyelembe kell venni a különböző differenciáldiagnózisokat.

Differenciáldiagnózisok koreikus mozgászavarokban

Számos differenciáldiagnózis figyelhető meg koreikus mozgászavarok esetén. Az alábbiakban bemutatunk néhány differenciáldiagnózis példáját (a teljes lista megtalálható az S2k útmutatóban: "Chorea / Huntington-kór"):

  • Örökletes neurológiai betegségek, pl. Wilson-kór, McLeod-szindróma, Leigh-kór, ceroid lipofuscinosis
  • Autoimmun és paraneoplasztikus choreate tünetek, pl. Sydenham chorea (chorea minor, poszt-streptococcus fertőzés), Rasmussen-szindróma, autoimmun-kapcsolódó encephalitis
  • Fertőző okok, pl. Encephalopathiák HIV-betegeknél, vírusos encephalitis (mumpsz, kanyaró, varicella zoster, herpes simplex), neuroborreliosis, agyi toksoplazmózis
  • A bazális ganglionok szerkezeti elváltozásai, pl. Stroke-ok, neopláziák, tályogképző és demyelinizáló elváltozások
  • Metabolikus, endokrin és toxikus okok, pl. Nem-ketotikus hiperglikémia diabetes mellitusban, elektrolitváltozások (hiper- és hiponatrémia, hipokalcémia), hipertireózis
  • Gyógyszeres kezelés és gyógyszer által kiváltott korea, pl. Bizonyos antiepileptikumok, kalciumcsatorna-blokkolók, triciklusos antidepresszánsok, antihisztaminok
  • Egyéb okok, pl. Policitémia vera, esszenciális trombocitémia.

Képalkotás

Agyi képalkotáson (cMRT vagy, ha ellenjavallt, cCT) a caudate mag atrófiája mutatható ki az elülső szarvak megnagyobbodott laterális kamrai miatt. A kérgi barázda kiszélesedése az agy atrófiájának jeleként jelentkezik. Az agyi képalkotást arra is használják, hogy kizárják a tüneti okokat és kimutassák azokat a változásokat, amelyek patognomonikusak bizonyos betegségek esetében, amelyek differenciáldiagnózisnak tekinthetők. Ide tartozik például az "óriáspanda arca" szimbólum Wilson-kórban vagy a "tigris szeme" szimbólum a pantotenát-kinázzal összefüggő neurodegenerációban.

Nagy kockázatú betegeknél a pozitronemissziós tomográfia (pl. FDG-PET) évekkel a tünetek megjelenése előtt és a CT rendellenességei előtt a csökkent cabolatist képes kimutatni a caudate magban és a putamenben.

Molekuláris genetikai vizsgálatok

A molekuláris genetikai vizsgálatot a Huntingtin-gén CAG-ismétlődéseinek meghatározása után a páciens tájékoztatása és beleegyezése után végezzük. A németországi jogalap a Genetikai Diagnosztikai Törvény (GenDG). A beteget tájékoztatni kell a nem ismerés jogáról és a beleegyezés visszavonásának jogáról.

A felügyelő orvos molekuláris genetikai vizsgálatot rendelhet el. A vizsgálat eredményét mindig ugyanazon orvosnak kell személyesen közölnie. Németországban, ha a diagnózis beigazolódik, a GenDG 7. szakaszának megfelelően szakképzett orvos által kell genetikai tanácsadást nyújtani.

További vizsgálatok

Egyes esetekben nehézfém-meghatározások (higany, magnézium, tallium), gyógyszervizsgálatok vagy a cerebrospinalis folyadék vizsgálata hajtható végre a differenciáldiagnózisok kizárása érdekében.

terápia

Eddig (2020-tól) nincs ok-okozati terápia a Huntington-kór ellen. A terápia a tünetek enyhítésére és a progresszió lassítására összpontosít. Emellett jelenleg egyetlen gyógyszer sem engedélyezett neuroprotektív terápiára. Kauszális terápiás megközelítést vizsgálnak antiszensz oligonukleotidok alkalmazásával.

Orvosi terápia

Hiperkinézis

A tiaprid (D2 / D3 dopamin receptor antagonista) és a tetrabenazin jelenleg jóváhagyott a koreikus hiperkinézia kezelésében. A jelenlegi vizsgálatok szerint a tetrabenazin a legalkalmasabb a terápiára.A fő hátrány az, hogy a depresszió nem kívánt gyógyszerhatásként jelentkezhet. Mivel a Huntington-kórban szenvedő betegek egyébként is hajlamosak a depresszióra, ez a mellékhatás különös jelentőséggel bír. Az irányelv ezért azt javasolja, hogy a vérnyomáscsökkentő terápiát tiapriddal kezdjék meg, amelynek kedvezőbb mellékhatásprofilja van. Az irányelv szerint a tetrabenazint kombinációban vagy monoterápiaként kell alkalmazni, ha a tiapriddal végzett kezelési lehetőségek kimerültek a hatékonyság és az elviselhetőség szempontjából. A két készítmény kombinációja szintén alkalmazható az egyes hatóanyagok adagjának csökkentésére, ami csökkenti a mellékhatásokat.

Más dopaminreceptor-antagonistákon végzett vizsgálatok antichoreikus hatásuk szempontjából nem meggyőzőek, ezért nem használhatók. A haloperidol azonban számos tanulmányban bizonyítottan hatékony.

Az antipszichotikumok alternatívaként is alkalmazhatók. Az olanzapin legfeljebb 30 mg / nap dózisban jótékony hatást mutatott néhány kisebb vizsgálatban. Az amantadinra vonatkozó adatok ellentmondásosak, úgy tűnik, hogy antikoreikus hatása van. A levetiracetámról szintén beszámoltak hasznosnak. Megvitatják a kannabinoidok, például a Sativex® vagy a Nabilon motoros tünetekre gyakorolt ​​hatását.

Disztónia

A dystonia kezelése Huntington-kórban nehéz. Kis tetrabenazin, amantadin, baklofen, tizanidin és klonazepam kipróbálható az irányelv szerint.

Bradykinesia, merevség

Az egyes esetekről beszámoltak az L-dopa, az amantadin vagy a pramipexol szintjének javulásáról. A dopamin agonisták különösen bradikinetikus betegeknél és a juvenilis Westphal variánsnál alkalmazhatók. A rotigotin tapasz nyelési rendellenességekben bizonyított. Mellékhatásként pszichózisok lehetségesek.

Depresszió és apátia

A depresszió kezelése a szokásos pszichiátriai terápia elveinek megfelelően történik, de a MAOI-ket nem szabad alkalmazni. Ezek többek között ellenjavallt, ha a tetrabenazint egyidejűleg adják be.

Súlyos depresszió esetén az SSRI-kezelés, különösen a venlafaxin, hatékonynak tűnik. Enyhe depresszió esetén a sulpirid napi 50-600 mg dózisban alkalmazható. Ez egy szinte szelektív D2 antagonista, így az antidepresszáns hatás mellett a hiperkinézis javulása is támogatott.

Ha egyidejűleg alvási rendellenességek is fennállnak, mirtazapint és szükség esetén melatonint vagy melatonin agonistákat lehet alkalmazni.

Eddig nincs bizonyítékon alapuló apátia terápia Huntington-kórban szenvedő betegeknél.

Pszichózisok

Antipszichotikumokat kell használni. A Huntington-kór kezeléséről mindmáig nincs érdemi tanulmány. Van tapasztalat a haloperidolról, az olanzapinról, az aripiprazolról, a risperidonról, a kvetiapinról, a klozapinról és az amisulpridról. Különösen amisulprid, haloperidol és risperidon (nagy dózisban) esetén vannak extrapiramidális motoros mellékhatások. Az extrapiramidális motoros mellékhatások hiánya miatt a klozapin súlyos pszichózisokban alkalmazható, különösen bradykinetikus fiatalkorú betegeknél.

elmebaj

Eddig itt nem készültek érvényes kezelési ajánlások. Nincs bizonyíték a memantin alkalmazására. A kolinészteráz inhibitorok nem hatékonyak.

Nem gyógyszeres terápiás formák

táplálás

A Huntington-kórban szenvedő betegek anyagcseréje katabolikus állapotban van. Magas kalóriatartalmú étrendre van szükség, napi hat-nyolc étkezéssel, esetleg magas kalóriatartalmú étrend-kiegészítővel.

Ha nyelési rendellenességek vannak, a folyadékok sűrítése hasznos lehet. A tanfolyamtól függően a korai PEG rendszer hasznos lehet.

Pszichoszociális intézkedések

A betegeknek pszichológiai, pszichoszociális, fizioterápiás, foglalkozási terápiában és logopédiai ellátásban kell részesülniük. Két tanulmány fizikoterápiával bizonyíthatta a járásbiztonság javulását.

Ezenkívül a betegek hozzátartozóit tájékoztatni kell a támogató szolgáltatásokról a túlzott igények elkerülése érdekében. Utalni kell az önsegítő csoportokra (Deutsche Huntington-Hilfe) is.

Nem gyógyszeres segédanyagok

Itt figyelni kell Huntington karosszékeire, bukósisakjaira, az úgynevezett fészeképületre (ágynemű tekercs érintkezéshez a hátulján, amely enyhíti a nyugtalanságot) és a fogápolásra. Különleges ápolóágyak állnak rendelkezésre. Az olyan kommunikációs segédeszköz, amely súlyos dys- vagy anarthricás betegeknél bevált, az "eline spreekt" (http://www.elinespreekt.nl/de/).

előrejelzés

A betegség krónikus lefolyású. A szakaszos romlású és az álló közbenső szakaszok váltakozhatnak. Remisszió nem fordul elő. A stressz felgyorsítja a betegséget, míg a jó életkörülmények lassítják. A betegség átlagosan 12-15 évig tart, még fiatalkori formában is. A betegek ritkán érik el a 60 éves kort. A leggyakoribb halálok a légzési elégtelenség és az aspirációs tüdőgyulladás.

Tippek

A potenciális hordozók prediktív genetikai vizsgálata

Klinikailag tünetmentes, de a mutáció öröklődésének veszélyét hordozó egyéneknek fel kell ajánlani az International Huntington Association irányelvei alapján végzett oktatást. Ez magában foglalja a genetikai és pszichológiai tanácsadást és a pszichológiai ellátást. A prediktív diagnosztikához a személynek képesnek kell lennie a beleegyezés megadására, és nagykorúnak kell lennie. Németországban prediktív genetikai vizsgálatokat csak olyan orvosok végezhetnek, akik képesítéssel rendelkeznek a GenDG 7. szakaszának megfelelően.

Az irányelv szerint az első konzultáció és a teszt között legalább négy hétnek kell eltelnie. Amíg az eredményeket nem közlik, a személyeknek képesnek kell lenniük a prediktív teszt visszavonására. Ez magában foglalja a konzultáló orvost is, akinek a jelentés elkészítéséig semmilyen ismerete nem lehet az eredményről.

Prenatális és implantáció előtti diagnosztika

Németországban a GenDG 15. szakaszának (2) bekezdése szerint a későn megjelenő betegség prenatális diagnosztikáját nem lehet elvégezni. Huntington-kór itt nincs külön megnevezve, de általában magában foglalja. A helyzet esetleges korai megjelenésével és a betegség prodromális stádiumával kapcsolatban nem világos. A Deutsche Huntington-Hilfe kétségbe vonja a "későn kezdődő betegség" besorolást a 18 éves kor előtti megnyilvánulások és a hosszú prodromális stádium miatt.

A felelős etikai bizottság a tanácsot kérő házaspár alkalmazását követően eldönti, hogy az implantáció előtti diagnosztika megengedett-e Huntington-kór esetében.