Krónikus myeloid leukémia (CML)

meghatározás

A CML egy klonális mieloproliferatív neoplazma. A t (9; 22) (q34; q11) transzlokáció jellemzi, amely a Philadelphia (Ph) kromoszóma kialakulásához vezet. A kapott BCR-ABL1 fúziós fehérje felelős az érintett pluripotens hematopoietikus őssejt onkogén átalakulásáért.

Járványtan

Az összes leukémiás eset mintegy 20% -a CML. Leginkább felnőtteknél fordul elő, az életkor előrehaladtával folyamatosan növekszik. A medián kezdeti diagnózis 65 év. A betegség előfordulása évente 1,2-1,5 / 100 000 lakos körül mozog. A férfiak valamivel gyakrabban érintettek, mint a nők. Jelenleg a CML-betegek éves halálozási aránya körülbelül 1,7%.

okoz

A CML pontos oka ismeretlen. Az ionizáló sugárzás, a vírusok vagy vegyi anyagok feltételezik, hogy kiváltó tényezők a pluripotens őssejt rosszindulatú degenerációjában a csontvelőben.

Patogenezis

A CML a csontvelő őssejtjeinek betegsége. A jellegzetes aberráns Ph-kromoszóma a CML-betegek 90-95% -ában mutatható ki, amely a 9. és 22. kromoszóma hosszú karjai közötti reciprok transzlokációval jön létre (t (9; 22) (q34; q11)). Molekuláris szinten az átrendeződés az ABL1 (Abelson) és a BCR (töréspont-klaszter régió) gének fúziójához vezet. Az eredmény egy fúziós fehérje, a BCR-ABL1, konstitutív tirozin-kináz aktivitással. A BCR-ABL1 fúziós fehérje onkogénként működik, és felelős az érintett hematopoietikus őssejt fokozott és ellenőrizetlen szaporodásáért. Néhány év múlva megfigyelhető a sejtklón dominanciája. A normális vérképzést fokozatosan elnyomják.

A krónikus fázisban lévő CML-betegek 5-10% -ának van variáns Ph transzlokációja vagy nem figyelemre méltó kariotípusa. Ezen eltérések egy része nem látható citogenetikailag. A fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH) vagy az RT-PCR segítségével a PhR kromoszóma negatív betegek kétharmadában még mindig kimutatható a BCR-ABL1 gén.

A diagnózis felállításakor a krónikus fázisban lévő CML-betegek legalább 10% -ában kromoszóma-változások is megtalálhatók, amelyek általában a gyorsított fázis vagy a robbanásválság progresszióját jelzik.

Tünetek

A betegség természetes lefolyásában három fázis figyelhető meg: a krónikus, a gyorsulási és a robbanási válság.

A betegség kezdete általában évek óta tünetmentes. A CML ezen úgynevezett krónikus fázisa néhány hónaptól évtizedig tarthat, és leukocitózis jellemzi, folyamatos balra tolódással és fokozatosan változó fokú splenomegaliaval. Gyakran vérszegénység van. Gyakran megemelkedett vérlemezkeszám figyelhető meg.

A további folyamatban (gyorsulási fázisban) nő a blasztok aránya a vérben, és a következő tünetek jelentkezhetnek:

  • Kimerültség
  • gyengeség
  • Étvágytalanság
  • Fogyás
  • Csontfájdalom
  • A felső hasi diszkomfort (splenomegalia miatt).

Az úgynevezett robbanásválságban a robbanások aránya a vérben meghaladja a 30% -ot. Vérzés, vérszegénység és fertőzés lép fel a progresszív csontvelő elégtelenség miatt. A robbanásválság a betegség végső szakaszát jelenti és halálhoz vezet.

Ha a leukociták száma nagyon magas, időnként lépinfarktus vagy retina vénák elzáródása következik be leukémiás trombókból.

Diagnózis

Kezdeti diagnózis

Szinte minden esetben a felnőttek krónikus fázisban szenvednek CML-t a diagnózis idején. Gyermekeknél a betegség előrehaladott fázisában az első megnyilvánulás aránya magasabb, 5-8%. A betegséget gyakran véletlenszerű diagnózisként diagnosztizálják a vérkép során.

A következő vizsgálatok meghatározóak a diagnózis szempontjából:

  • Előzmények: fáradtság, gyengeség, étvágytalanság, fogyás, csontfájdalom vagy felső hasi kényelmetlenség megnagyobbodott lép esetén
  • Fizikai vizsga: Máj és lép méret
  • Vérkép: leukociták differenciált vérkép, vérlemezkék, hemoglobin, hematokrit
  • perifériás vér: multiplex PCR BCR-ABL1 transzkriptumokon
  • Csontvelő aspirátum: citológia (blasztok, bazofilek, megakariociták morfológiája, folyamatos bal eltolódás), citogenetika (metafázis elemzés)
  • Csontvelő biopszia: fibrózis, a blasztok száma és eloszlása.

Stádium

Az alábbiakban összefoglaljuk a gyorsított szakasz és a robbanási válság kritériumait. Ezek a kritériumok gyermekekre és felnőttekre egyaránt vonatkoznak.

Az European LeukemiaNet (ELN) meghatározása szerint az alábbi kritériumok egyikének jelenléte határozza meg a gyorsított fázist:

  • 15-29% -a robban a vérben vagy a csontvelőben
  • Blastok és promielociták a vérben vagy a csontvelőben> 30% (<30% blasztokkal)
  • ≥ 20% bazofil a vérben vagy a csontvelőben
  • Terápiától független thrombocytopenia <100 000 / µl
  • Trombociták> 1.000.000 / µl
  • újonnan létrehozott klonális evolúció
  • a csontvelő progresszív fibrózisa
  • progresszív splenomegalia és emelkedő fehérvérsejtek, amelyek nem reagálnak a terápiára.

A WHO 2016-tól kezdődő meghatározása szerint az alábbi kritériumok közül legalább egy jelenléte határozza meg a gyorsított fázist:

  • Tartós vagy növekvő leukocitózis (> 10 000 / µl), nem reagál a TKI-kezelésre
  • Tartós vagy súlyosbodó splenomegalia, amely nem reagál a TKI kezelésre
  • Tartós thrombocytosis (> 1 000 000 / µl)
  • Tartós thrombocytopenia (<100 000 / µl), függetlenül a TKI kezelésétől
  • > 20% bazofil a PB-ben
  • 10-19% robbanás a PB-ben és / vagy a KM-ben
  • További citogenetikai aberrációk a Ph + sejtekben a diagnózis érdekében, ideértve a "fő útbeli aberrációkat" (2. Ph, +8, iso (17q), +19), a komplex kariotípust vagy a 3q26.2-t tartalmazó aberrációkat
  • Minden új klonális kromoszóma-rendellenesség a TKI-vel kezelt Ph + sejtekben.

A következő feltételek vonatkoznak ideiglenes kritériumként a TKI-re adott válaszra:

  • Hematológiai rezisztencia az első TKI-vel szemben (vagy nincs teljes hematológiai válasz az első TKI-re) vagy
  • Bármely hematológiai, citogenetikai vagy molekuláris bizonyíték a 2 egymás után beadott TKI-vel szembeni rezisztencia ellen
  • 2 vagy több BCR-ABL1 mutáció előfordulása a terápia során.

Az ELN meghatározása szerint a robbanásválságot a következő kritériumok valamelyikének jelenléte határozza meg:

  • ≥ 30% blaszt a vérben vagy a csontvelőben vagy
  • Az extramedulláris robbanásburjánzás bizonyítéka.

A WHO 2016-os meghatározása szerint a robbanásválságot az alábbi kritériumok egyikének meghatározása határozza meg:

  • ≥ 20% blaszt a vérben vagy a csontvelőben vagy
  • Az extramedulláris robbanásburjánzás bizonyítéka.

A betegség lefolyásának megfigyelése

A TKI-kezelésre adott válasz értékeléséhez molekuláris, citogenetikai és hematológiai paramétereket kell használni.

Citogenetikai monitorozás

A citogenetikai monitorozásnak a heparinizált csontvelő metafázisain kell alapulnia. A Ph-pozitív metafázisok arányának legalább húsz értékelt metafázishoz kell kapcsolódnia.

Molekuláris monitorozás

A perifériás vérben lévő BCR-ABL1 mRNS mennyiségi meghatározásához kvantitatív RT-PCR-t hajtunk végre 10 ml EDTA-antikoagulált vérből. A BCR-ABL1 átiratokra nemzetközi szinten hivatkoznak. A vizsgálati időköznek három hónapnak kell lennie, és hat hónapra meghosszabbítható, ha a remisszió jó és a tanfolyam stabil, de a TKI abbahagyását követően négy-hat hétre kell rövidíteni.

A relapszusban a kináz domén több mint 100 különböző mutációját szekvenálták. A specifikus mutáció ismerete segít alternatív TKI terápia kiválasztásában.

Remissziós kritériumok

A TKI kezelésre adott válasz értékeléséhez a citogenetikai választ (azoknak a sejteknek a százalékát, amelyekben a Ph kromoszóma kimutatható), a molekuláris választ (BCR-ABL mRNS jelenléte) és a hematológiai kritériumokat veszik figyelembe.

időhogy megbukjonFigyelemOptimális válaszdiagnózis Magas kockázati pontszám;
További citogenetikus
Aberrációk: + Ph, +8, +19, iso, -7, 3q eltérések, komplex aberrált kariotípus 3 hónapNincs teljes hematológiai remisszió
Ph> 95%Ph 36-95%
BCR-ABL1> 10%Ph ≤35%
BCR-ABL1 ≤10%6 hónapPh> 35%
BCR-ABL1> 10%Ph 1-35%
BCR-ABL1> 1-10%Ph 0%
BCR-ABL1 ≤1%12 hónapPh ≥1%
BCR-ABL1> 1%BCR-ABL1> 0,1-1%BCR-ABL1 ≤0,1%> 18 hónap BCR-ABL1 ≤0,01%Bármikor

Kiterjedt molekuláris remisszió elvesztése a BCR-ABL1 legalább ötszörös növekedésével

A teljes remisszió hematológiai kritériumai a következők:

  • Fehérvérsejtek <10 000 / µl
  • Bazofilek <5%
  • nincsenek myelocyták, promyelocyták vagy mieloblastok a vér differenciálszámában
  • Trombociták <450 000 / µl
  • A lép nem tapintható.

terápia

A terápia célja a vérkép kiterjedt normalizálása remisszió értelemben. Ha nincs különbség a teljes túlélésben, akkor az egyedileg preferált TKI-t a hatékonyság és a mellékhatások spektruma alapján választják ki, figyelembe véve az egyes kockázati tényezőket.

Első vonalbeli terápia

A krónikus fázisban lévő összes CML-beteg első vonalbeli kezelésében a 400 mg / nap imatinib volt a standard, miután a BCR-ABL1 pozitivitást megerősítették, amíg a terápia optimalizálására vonatkozó adatokat közzétették.

Az imatinib megnövekedett dózisa javítani tudta a remisszió sebességét olyan betegeknél, akiknél a válasz nem volt optimális.

Az Imatinib sikere után más, jobb hatékonyságú TKI-ket fejlesztettek ki (második generációs inhibitorok).

  • Nilotinib (2 x 300 mg / nap),
  • Dasatinib (100 mg / nap) és
  • Bosutinib (400 mg / nap).

Az első vonalbeli terápiában a napi 400 mg imatinibhez képest jobb hatékonyságot mutattak magasabb citogenetikai és molekuláris remissziók mellett, a nilotinib és a dasatinib pedig csökkentette a korai gyorsulási fázisokat vagy a robbanási kríziseket. A túlélési arány nem javítható a második generációs inhibitorok alkalmazásával az imatinibhez képest.

Hosszú távú remissziókat figyeltek meg az imatinib és a pegilezett alfa-2a interferon kombinációja után, még az imatinib abbahagyása után is. A TKI szerinti alfa-interferon fenntartó terápia egy lehetőség.

A TKI megvonási tanulmányok kimutatták a biztonságos kivonás megvalósíthatóságát a mély molekuláris remisszió elérése után.

Második vonalbeli terápia - TKI

A második vonalbeli terápia megválasztása a klinikai kritériumokon és a BCR-ABL1 mutációk jelenlétén alapul. Összesen öt jóváhagyott és egy fejlesztés alatt álló TKI rendelkezésre állása lehetővé teszi a citogenetikai és molekuláris biológiai válaszon alapuló individualizált terápiát, a mellékhatások spektrumára vonatkozó klinikai kritériumok és az elsődleges rezisztencia esetén mutációs állapot szerint. terápia.

A TKI-ket az imatinib-elégtelenség utáni krónikus és gyorsított fázisra hagyták jóvá az alábbi dózisajánlatokkal:

  • Nilotinib 2 x 400 mg / nap
  • Dasatinib 100 mg / nap
  • Bosutinib 500 mg / nap.

A T315I mutációval rendelkező betegeknél a hatékonyságot csak a ponatinib esetében igazolták.

Második vonalbeli terápia - allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció

A szokásos terápia sikertelensége után a betegek terápiás lehetőségei nemcsak az alternatív TKI-k alkalmazását foglalják magukban, hanem a páciens bevonását egy klinikai vizsgálatba vagy egy allogén őssejt-transzplantáció végrehajtását.

Terápia gyorsított fázisban

A CML progressziójának mechanizmusa heterogén és még nem teljesen ismert. Ez többnyire többlépcsős folyamat, kromoszómális és molekuláris események fordulnak elő. A CML előrehaladott szakaszában történő terápia kiválasztásakor figyelembe kell venni, hogy a progresszió TKI-rezisztenciából ered-e, vagy a beteg TKI-nem-naiv. Mindenesetre az egyéni helyzettől függően előnyben kell részesíteni a nagyobb dózisú második generációs inhibitorokat, és megfelelő betegeknél mérlegelni kell az allogén őssejt-transzplantáció lehetőségét.

Terápia robbanásválságban

A TKI alkalmazása előtt a következő hatóanyagok használhatók rövid távú remisszió elérésére:

  • Hidroxi-karbamid
  • Citarabin (citozin-arabinozid)
  • Antraciklinek
  • Vincristine
  • Dexametazon.

BCR-ABL1 rezisztencia mutációk

A TKI-terápia során időnként gyengül a gyógyszer hatékonyságának csökkenése. Az imatinib-rezisztencia leggyakoribb oka a BCR-ABL1 pontmutációk. Ma már több mint 100 mutáció ismert. Ha a BCR-ABL1 terhelés ötszöröse növekszik a jó molekuláris remisszió egyidejű elvesztésével (BCR-ABL1> 0,1%), akkor mutációelemzést ajánlunk. Ha a mutációk a hatékonyság teljes elvesztésével fordulnak elő, pl. B. A domináns klónban lévő Y253F / H, E255K / V vagy T315I-t gyorsan le kell állítani, hogy megakadályozzuk a TKI rezisztens sejtjeinek további szelekcióját. A mutációtól függően értelmes lehet egy másik TKI használata.

Első vonalbeli terápia gyermekeknél és serdülőknél

A gyermekgyógyászati ​​betegek adatai nagyon ritkák. A krónikus fázisban 140 beteggel végzett CML-paed-II nyilvántartási vizsgálat adatai 270 mg / m² testfelület dózissal állnak rendelkezésre az imatinib alkalmazásához (2003-ban jóváhagyva). Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) 2017 novemberében jóváhagyta a nilotinib gyermekeknél történő alkalmazását. 2018-ban kibővítették a dasatinib gyermekek jóváhagyását.

Az imatinib-terápia során a leggyakoribb 3/4-es mellékhatások gyermekeknél és serdülőknél a neutropenia (49%), a thrombocytopenia (27%), az anaemia (66%) és a megnövekedett transzamináz aktivitás (7%) voltak, és leggyakrabban az első kétéves imatinib-terápia. A hosszúság növekedésének késése kifejezetten gyermekgyógyászati ​​betegeknél fordul elő, és annál kifejezettebb, minél fiatalabbak a gyerekek a diagnózis idején. A nilotinibre és a dasatinibra vonatkozóan még nem állnak rendelkezésre adatok. Túlzottan megnövekedett fehérvérsejtszám fordul elő, kortól függően, különösen gyermekkorú betegeknél.

Aktív tanulmányok

Amikor csak lehetséges, a betegeket be kell vonni a klinikai vizsgálatokba vagy nyilvántartásokba, ez gyermekek és serdülők számára kötelező. Itt a beteg hozzáfér a legfrissebb tudományos eredményekhez, és innovatív gyógyszerekkel és ennek megfelelően naprakész kezelési stratégiákkal kezelik.

előrejelzés

Mielőtt a gyógyszerek rendelkezésre álltak volna, a CML volt a legrosszabb prognózisú mieloproliferatív neoplázia betegsége. A CML kezelése forradalmasította az Imatinib bevezetését. Az imatinib minden prognosztikus csoportban és minden életkorban egyértelműen felülmúlta a korábban elvégzett terápiákat. Az alábbiakban jóváhagyott TKI-k még hatékonyabbak. Ma a CML-betegek várható élettartama majdnem megegyezik a normális népességével.

Egy tanulmányban a CML Ph kromoszóma negatív formájának klinikai képe szignifikánsan eltért a „tipikus” CML-től, és szignifikánsan rosszabb volt a prognózisa. A betegség előrehaladtával a további rendellenességekkel járó esetek aránya 80% körülire nő. A gyakran előforduló változásokat fő útvonal-eltérésnek nevezik, és rossz prognózissal és magasabb progresszióval járnak.

Klinikai prognosztikai pontszámok

Az eddig használt prognózis pontszámok a Sokal és Hasford szerinti pontszámok (EURO pontszám). Még a TKI elérhetősége előtt fejlesztették ki, és kevésbé alkalmasak a gyermekek számára. Új pontszámot hoztak létre és validáltak egy nyilvántartás keretében az „Európai Kezelési és Kimenetel Tanulmány” (EUTOS) részeként, amelyben az imatinib első vonalbeli kezelését vizsgálták. Az EUTOS-pontszám a perifériás vérben a bazofilek százalékos arányát és a lép méretét használja a diagnózis idején a teljes citogenetikus remisszió elérésének esélyének előrejelzésére. A lép és az életkorral összefüggő változó testméret relatív mérete megnehezíti gyermekeknél történő alkalmazását. Figyelembe véve a CML-specifikus túlélést, létrejött az "EUTOS Long Term Survival (ELTS) Score", amelynek előnyben részesített alkalmazása ma ajánlott. Az ELTS-pontszám az egyetlen a felnőttek számára megállapított pontszámok közül, amely meghatározza a kohort statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb progressziómentes túléléssel, beleértve a kiskorúakat is.

profilaxis

Nincs bizonyíték a hatékony megelőző intézkedésekre.

terhesség

A terkogén kockázat miatt a TKI terápiával nem lehetséges a terhesség. Ezért egyedi intézkedésekre van szükség a gyermeket vállalni kívánó betegek számára, amelyek lehetővé teszik a remisszió fenntartását a terhesség alatt TKI-k használata nélkül.

!-- GDPR -->