A koronavakcinák különbségei

Az olyan fertőző betegségeket, mint a diftéria és a poliomyelitis (poliomyelitis), oltóanyagok kifejlesztése és alkalmazása révén szinte teljesen kiszorították Németországban és számos más országban. A himlőt, a 2-es típusú poliovírust és a marhahúst világszerte felszámolták. A Paul Ehrlich Intézet (PEI) minden évben közzéteszi az oltásfigyelő rendszer előző évi adatait a gyógyszerbiztonsági közleményben. Ez azt mutatja, hogy a súlyos oltási szövődmények ritkák, és hogy az oltások általában nagyon jól tolerálhatók és biztonságosak.

Mindennek ellenére a lehetséges koronavakcinák gyors fejlődése bizonytalansághoz vezet a lakosság körében és a szakemberek körében is, főleg, hogy a génalapú oltások olyan megközelítések, amelyeket még nem hagytak jóvá. Van valami a bizonytalanságban?

Hogyan működnek és hogyan készülnek a különböző képviselők? Itt a kérdések végére érünk.

A koronavakcina-fejlesztés legígéretesebb jelöltjei közé tartozik az új mRNS, a DNS (messenger vagy messenger ribonukleinsav vagy dezoxirib nukleinsav) és a vektoros vakcinák, de más típusú vakcinák is klinikai vizsgálatokban vannak.

Az oltások fejlesztésének különböző megközelítései a következő stratégiákon alapulnak:

  • Génalapú vakcinák (RNS vakcinák és DNS vakcinák)
  • Vektor vakcinák
  • Fehérje alegység vakcinák (alegység vakcinák)
  • Élő attenuált vakcinák és inaktivált vakcinák

Noha még nincs jóváhagyott képviselője a génalapú vakcináknak, az RNS és a DNS oltások nagy előnyt kínálnak egy járványos helyzetben: Mivel ez a két platform nem igényel semmilyen bioreaktor tenyésztési technikát, például az inaktivált vakcinához szükségeseket a laboratóriumban gyorsan elkészíthetők. Így a fejlesztési folyamat felgyorsulhat egy járvány esetén. Tehát nem meglepő, hogy a legtöbb stratégia ezeket az új technológiákat használja.

Génalapú vakcinák

A génalapú vakcinák (más néven nukleinsav-vakcinák) genetikai anyagot - akár RNS-t, akár DNS-t - használnak arra, hogy megmondják a sejteknek az antigén előállítását. A COVID-19 esetében ez általában a virális tüskefehérje. Amint a genetikai anyag bejut az emberi sejtekbe, a sejtek fehérje gyárait felhasználva előállítja az immunválaszt kiváltó antigént.

Az ilyen vakcinák előnyei, hogy könnyen előállíthatók és ezért olcsóbbak. Mivel az antigént saját sejtjeinkben és nagy mennyiségben termelik, az immunválasznak erősnek kell lennie.

Az egyik hátrány azonban, hogy emberi felhasználásra még nem engedélyeztek DNS- vagy RNS-vakcinát. A hosszú távú adatok ezért hiányoznak. Ezen túlmenően az RNS vakcinákat rendkívül hideg, legalább -70 ° C hőmérsékleten kell tárolni. Ez nehéznek bizonyulhat azoknak az országoknak, amelyekben nincs külön hűtőberendezés, különösen az alacsony és közepes jövedelmű országok esetében.

Gyártás

Miután a kórokozó genomját szekvenálták, viszonylag gyorsan és egyszerűen vakcinát lehet fejleszteni az egyik fehérje ellen. Például a Moderna RNS vakcináját a COVID-19 ellen két hónapon belül klinikai vizsgálatokba kezdték a SARS-CoV-2 genom szekvenálását követően. Ez a sebesség különösen fontos akkor, ha kialakuló járvány, járvány vagy gyorsan mutáló kórokozók fordulnak elő.

Mind a DNS-, mind az RNS-vakcinákat viszonylag könnyű elkészíteni, de a gyártási folyamat kissé eltér egymástól. Amint az antigént kódoló DNS-t kémiailag szintetizálják, specifikus enzimek segítségével egy viszonylag egyszerű folyamat segítségével egy bakteriális plazmidba inszertálják. Ezután a plazmid több példányát gyorsan elosztó baktériumok hatalmas tartályaiban készítik el, mielőtt izolálnák és megtisztítanák őket.

Az RNS vakcinákat könnyebb szintetizálni, mert a laboratóriumban baktériumok vagy sejtek nélkül is elvégezhetők. Mindkét esetben a különböző antigének elleni vakcinákat ugyanabban a létesítményben lehet gyártani, ami tovább csökkenti a költségeket. Ez a legtöbb hagyományos vakcinával nem lehetséges.

RNS vakcinák

Az RNS vakcinák, mint például a BNT162 (BioNTech / Fosun / Pfizer) és az mRNS-1273 (Moderna / NIAID), általában egyszálú hírvivő ribonukleinsavból (mRNS) állnak, amely tartalmazza a fehérje felépítéséhez szükséges genetikai információkat. A citoszolban ezt aztán riboszómák kötik meg, és egy polipeptid képződését katalizálják. A citoszolba történő felszívódás megkönnyítése érdekében a vakcinákban lévő RNS csomagolható például liposzómákba vagy lipid nanorészecskékbe (LNP).

Önreplikáló vagy önmagát erősítő RNS-t (saRNS) is alkalmaznak, mint a BNT162c2-ben. Ezek kódolják mind a megfelelő antigént (ebben az esetben a tüskefehérjét), mind azokat a fehérjéket, amelyek lehetővé teszik az RNS vakcinák replikációját, így csökkenthető a vakcina dózisa. A sa-RNS vakcinák alfavírusokból származnak (pozitív szálú RNS vírusok szegmentáció nélkül).

Az alfavírus genom két nyitott leolvasási keretre (ORF) oszlik: az első ORF az RNS-függő RNS-polimeráz (replikáz) fehérjéit kódolja, a második pedig a strukturális fehérjéket. A sa-RNS vakcina konstrukciókban a vírus szerkezeti fehérjéit kódoló ORF helyébe egy választott antigén lép, míg a vírus replikáz a vakcina szerves része marad, és az immunizálás után az RNS intracelluláris amplifikációját hajtja végre.

Biztonság

Az RNS-alapú vakcinákat általában nagyon biztonságosnak tekintik. Mivel az mRNS előállítási folyamata nem igényel semmilyen toxikus vegyszert vagy sejttenyészetet, amely vírusokkal szennyeződhetne. Az mRNS rövid előállítási ideje kevés lehetőséget kínál a szennyező mikroorganizmusok bevitelére is.

Ezenkívül a vektor fertőzésének vagy a gazda sejt DNS-be történő integrációjának elméleti kockázata az mRNS szempontjából nagyon alacsonynak tűnik, mivel az mRNS nem közelíti meg a sejtmagban elhelyezkedő DNS-t. Elvileg a DNS beillesztése ilyen módon nem lehetséges. A beépítéshez szintén szükség lenne a reverz transzkriptáz enzimre, amely emberben nincs, és amely az egyszálú RNS-t kétszálú DNS-vé alakítja. Néhány vírus, például a HI vírus vagy a HBV reverz transzkriptáz segítségével írja át genomját a DNS-be.

A lehetséges biztonsági aggályok elsősorban a helyi és szisztémás gyulladást, az expresszált immunogén biodisztribúcióját és perzisztenciáját, az autoreaktív antitestek stimulálását, valamint a nem natív nukleotidok és a szállítórendszer komponenseinek lehetséges toxikus hatásait tartalmazzák. Potenciális probléma lehet, hogy egyes mRNS-alapú vakcinaplatformok hatásos I típusú interferon-válaszokat indukálnak, amelyek nemcsak gyulladással, hanem esetleg autoimmunitással is társulnak.

Egy másik lehetséges biztonsági kérdés felmerülhet az extracelluláris RNS jelenlétével az mRNS vakcinázása során. Kimutatták, hogy az extracelluláris csupasz RNS növeli a szorosan pakolt endoteliális sejtek permeabilitását, és így hozzájárulhat az ödéma kialakulásához.

Egy másik tanulmány kimutatta, hogy az extracelluláris RNS elősegíti a véralvadást és a patológiás trombus képződést. A SARS és MERS elleni RNS-vakcinák preklinikai vizsgálatai aggodalmat vetettek fel a tüdőbetegség súlyosbodása miatt a fertőzést fokozó antitestek miatt.

DNS oltások

A DNS-vakcinák egy baktérium-plazmidba beillesztett DNS-részből állnak, amely az antigént kódolja, és amelyet a vakcina beadása után felvesznek és leolvasnak a célsejtben. A korona-oltásokra jelenleg kifejlesztett DNS-vakcina például az INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals). A plazmid egy kör alakú DNS-darab, amelyet egy baktérium használ fel gének tárolására és megosztására. A plazmidok a fő kromoszóma DNS-től függetlenül képesek szaporodni, és egyszerű eszközt nyújtanak a gének sejtek közötti átviteléhez. Emiatt már kialakult rendszer a géntechnológia területén.

Az antigént hordozó DNS-plazmidokat általában az izomba injektálják, de a legfontosabb kihívás az emberi sejtekbe jutás. Ez elengedhetetlen lépés, mert az antigént fehérjévé alakító mechanizmus a sejtekben található. Különböző technológiákat fejlesztenek ki ennek a folyamatnak a támogatására - például elektroporáció, amelyben rövid elektromos impulzusokat használnak ideiglenes pórusok létrehozására a páciens sejtmembránjában, vagy a DNS beágyazása a sejtmembránnal összeolvadni tervezett nanorészecskékbe.

Amint a DNS vagy az RNS a sejtben van és antigéneket termel, ezek megjelennek a felszínén, ahol az immunrendszer felismeri őket és reakciót válthat ki. Ez a válasz magában foglalja a gyilkos T-sejteket, amelyek felkutatják és elpusztítják a fertőzött sejteket, valamint az antitesteket termelő B-sejteket és a segítő T-sejteket, amelyek elősegítik az antitest termelést.

A DNS-vakcinák immunogenitása azonban viszonylag alacsony, így a jelenlegi állapot szerint szükség lenne az immunizálás megismétlésére, és a hosszú távú hatások nem lennének kellőképpen garantálva. A kutatás magában foglalja az influenza, az AIDS, a hepatitis B és a hepatitis C, a veszettség, az emberi T-sejtes leukémia és a méhnyakrák elleni DNS-vakcinákat. Eddig azonban a DNS-vakcinákat csak az állatgyógyászatban engedélyezték

Biztonság

Potenciális biztonsági kockázat lehet a plazmid DNS véletlenszerű beillesztése a gazda genomjába. Ez az integráció az onkogének hipotetikus aktiválódásához vagy az anti-karcinogén DNS-szekvenciák deaktiválódásához vezethet, valamint autoimmun betegségeket okozhat. Ez a kockázat mutagén: az integráció aktiválhatja a proto-onkogéneket vagy deaktiválhatja a tumorszuppresszor géneket.

Ezenkívül a DNS-vakcináknak általában erős adjuvánsokra van szükségük ahhoz, hogy hatékony immunválaszt váltsanak ki.

Vektor vakcinák

A vektoros vakcinák, például az AZD1222 (AstraZeneca / University of Oxford) vagy az Ad5-nCoV (CanSino Biological inc./ Pekingi Biotechnológiai Intézet) abban különböznek a nukleinsav-vakcináktól, hogy hordozóvírust használnak, amely a vakcina antigénjének genetikai anyagát tartalmazza. A vektoron keresztül, például a módosított vaccinia vírus Ankara (MVA), az adenovírus 26. szerotípus vagy a géntechnológiával módosított vezikuláris stomatitis vírus (rVSV) révén a genetikai anyagot csempészik a test sejtjeibe.

A vírus szállító rendszerként működik. A nukleinsav-vakcinákhoz hasonlóan a testet is arra utasítják, hogy az utasítások alapján állítsa elő az antigént, és váltson ki immunválaszt. Különbséget tesznek a replikáló vírusvektorok és a nem replikálódó vírusvektorok között:

  • A vektoros vakcinák replikálása új vírusrészecskéket is termel az általuk megfertőzött sejtekben, majd megfertőzi azokat az új sejteket, amelyek szintén a vakcina antigént termelik.
  • A nem replikálódó vektor vakcinák nem hozhatnak létre új vírusrészecskéket. Csak az oltóanyag-antigént termelik.

Az egyik jóváhagyott vektor vakcina az Ebola vakcina Ervebo (rVSV-ZEBOV), amelyet 2019 végén kapott az Európai Bizottság jóváhagyása. A fejlesztés alatt álló COVID-19 vírusvektor vakcinák nem replikálódó vírusvektort használnak.

Az adenovírus (Ad) vektorok ígéretesnek bizonyultak az állatmodellekben, és jelenleg számos klinikai vizsgálatban használják őket, különösen a rákterápiában. Itt a rekombináns vírusok, rekombináns DNS vagy rekombináns mRNS formájában lévő vektor egy tumor-specifikus antigént kódol.

Gyártás

Hagyományosan a vírusvektorokat olyan sejtekben növesztették, amelyek szabadon lebegő sejtek helyett szubsztráthoz kötöttek - ezt azonban nagy léptékben nehéz megtenni. A vektor vírus vakcinák hátránya ezért skálázhatóságuk. Jelenleg olyan szuszpenziós sejtvonalakat fejlesztenek, amelyek felhasználhatók vírus vektorok nagy bioreaktorokban történő növesztésére. A vektoros oltóanyag összeállítása szintén összetett folyamat, amely több lépést és komponenst foglal magában, amelyek mindegyike növeli a szennyeződés kockázatát. Ezért minden lépés után átfogó tesztelésre van szükség, ami megnöveli a költségeket.

Biztonság

Az egyik kihívás ezzel a vakcina-megközelítéssel az, hogy az emberek korábban ki voltak téve a vírusvektornak, és immunválasz váltott ki vele szemben, ami csökkentheti a vakcina hatékonyságát. Az ilyen "vektorellenes immunitás" szintén megnehezíti a vakcina második adagjának beadását.

Ha az oltóanyag-vektorral szemben már magas az immunválasz, ez fokozott fertőzéshez vezethet az oltott személyeknél. Ezért egy vektorspecifikus immunválasz (már létező vagy immunizációval kiváltott) potenciálisan befolyásolhatja a biztonságot. Mivel a kórokozó-specifikus antigén genetikai információja beilleszkedik a DNS-vírusok, például az adenovírusok genomjába, a vírusintegrációs mechanizmusok vezethetnek a DNS felvételéhez a sejtmagba.

Fehérje alegység vakcinák

A fehérje alegység vakcinák az immunválasz kiváltásához a kórokozó egyes részeit, gyakran fehérjefragmentjeit használják. Ez minimalizálja a mellékhatások kockázatát, de azt is jelenti, hogy az immunválasz gyengébb lehet. Emiatt gyakran szükségük van adjuvánsokra az immunválasz fokozásához. A már jóváhagyott alegységi vakcinára példa a hepatitis B vakcina.

Ezeknek a vakcináknak hátránya, hogy az immunválasz kiváltására használt antigénekből hiányozhatnak olyan molekulaszerkezetek, amelyeket patogénnel társult molekuláris mintáknak (PAMP) neveznek, amelyek a mikroorganizmusok széles spektrumára jellemzőek, és lehetővé teszik az immunrendszer számára az invázió felismerését. Ezen minták hiánya gyengébb immunválaszhoz vezethet. Mivel az antigének továbbra sem fertőzik meg a sejteket, az alegységek elleni vakcinák elsősorban csak antitest által közvetített immunválaszt váltanak ki. Ez viszont azt jelenti, hogy az immunválasz gyengébb lehet, mint más típusú vakcinák.

Gyártás

Valamennyi alegység vakcinát olyan élő organizmusok felhasználásával állítják elő, mint a baktériumok és az élesztő, amelyek szubsztrátok növekedését és szigorú higiéniai előírásokat igényelnek a más organizmusokkal való szennyeződés elkerülése érdekében. Ez drágábbá teszi őket, mint a kémiailag szintetizált vakcinák, például az RNS vakcinák. A gyártás pontos módja az alegység vakcinájának típusától függ.

A fehérje alegység vakcinákat, például a rekombináns hepatitis B vakcinát úgy állítják elő, hogy az antigén genetikai kódját élesztősejtekbe helyezik, amelyek viszonylag könnyen termeszthetők és nagy mennyiségű fehérjét képesek szintetizálni. Az élesztőt nagy fermentációs tartályokban növesztik, majd lebontják, hogy az antigén betakarítható legyen. Ezt a tisztított fehérjét ezután hozzáadják a vakcina egyéb komponenseihez, pl. B. Tartósítószerek és az immunválasz fokozásához adjuvánsok - ebben az esetben a timsó.

Poliszacharid- vagy konjugált vakcinákban a poliszacharidot úgy állítják elő, hogy baktériumokat növesztenek ipari bioreaktorokban, mielőtt lebontják őket, és a poliszacharidot kivonják sejtfalaikból.Konjugált vakcinák esetében azt a fehérjét is, amelyhez a poliszacharid kötődik, más típusú baktériumok külön bioreaktorokban történő növesztésével kell előállítani. Miután fehérjéit összegyűjtötték, kémiailag kötődnek a poliszacharidhoz, majd hozzáadják a maradék vakcina-komponenseket.

Élő attenuált vakcinák és inaktivált vakcinák

Sok jóváhagyott vakcina élő gyengített vakcinákat és inaktivált vakcinákat tartalmaz az immunválasz kiváltására. Vagy tartalmazzák a teljes kórokozót, vagy csak annak egy részét. Két fő megközelítés létezik:

  • Az élő attenuált vakcinák a vírus legyengült formáját használják, amely még mindig képes reprodukálódni anélkül, hogy betegséget okozna.
  • Az olyan inaktivált vakcinák (elhalt vakcinák), ​​mint a Wuhani Biológiai Termékek Intézete / a Pekingi Biológiai Termékek Intézete / a Sinopharm vagy a Sinovac, olyan vírusokat használnak, amelyek genetikai anyagát megsemmisítették, így azok nem tudnak szaporodni, de mégis immunválaszt válthatnak ki.

Mindkét típus jól bevált technológiákat alkalmaz. Az élő oltások azonban betegségeket okozhatnak a gyenge immunrendszerű embereknél, és gyakran gondos hűtést igényelnek, ami megnehezíti használatukat az erőforrásokkal szegény országokban.

Mivel ezek az oltások csak a természetes kórokozók legyengült változatai, az immunrendszer úgy reagál, mint bármely más betolakodó, és számos védekezési mechanizmust mozgósít, beleértve a gyilkos T-sejteket és a segítő T-sejteket és az antitesteket termelő B-sejteket (amelyek a megcélzott más kórokozókra irányulnak) a testben, például a vérben).

Ez az immunválasz addig tart, amíg a vírus ki nem ürül a szervezetből, ami azt jelenti, hogy a vírus elleni memóriasejteknek elegendő ideje van a fejlődésre. Emiatt az élő attenuált vakcinák szinte ugyanolyan immunválaszt képesek produkálni, mint a valódi vírusnak való kitettség, de anélkül, hogy megbetegszenek.

Gyártás

A különböző vírusok kissé eltérő gyártási folyamatokat igényelnek, ami azt jelenti, hogy az egyes vakcinákhoz berendezésekre és berendezésekre van szükség. Például az influenzavírust megtermékenyített tyúktojásokban tenyésztik - amelyeknek maguknak speciális steril tojóállomásokból kell származniuk. A polivírust különféle kezelést igénylő sejtek edényeiben tenyésztik, míg a baktérium alapú vakcinákat hatalmas bioreaktorokban.

Az élő kórokozók szaporodása azt is jelenti, hogy szigorú óvintézkedéseket kell tenni annak megakadályozására, hogy a vírus elmeneküljön és megfertőzze az oltóhely dolgozóit. Miután nagyszámú vírust vagy baktériumot növesztettek, el kell őket izolálni, meg kell tisztítani, és a vakcinától függően gyengíteni vagy inaktiválni kell. Ezen lépések mindegyike speciális felszerelést, reagenseket és szigorú eljárásokat igényel a szennyeződés elkerülése és ellenőrzése érdekében, ami további költségeket jelenthet.

Biztonság

Mivel az inaktivált vírusoltások tartalmazzák a betegséget okozó vírust vagy annak egy részét, de a genetikai anyag megsemmisült, biztonságosabbnak és stabilabbnak tekintik őket, mint az élő attenuált vakcinák, és gyengített immunrendszerűeknek adhatók. Bár genetikai anyaguk megsemmisült, az inaktivált vírusok általában sok olyan fehérjét tartalmaznak, amelyekre az immunrendszer képes reagálni.

Mivel azonban az inaktivált vakcinák nem képesek megfertőzni a sejteket, csak az antitestek által közvetített válaszokat stimulálják, és ez a válasz lehet gyengébb és kevésbé hosszú életű. Ennek a problémának a leküzdésére gyakran inaktivált vakcinákat adnak adjuvánsokkal, és emlékeztető adagokra lehet szükség.

!-- GDPR -->