A VITRAKVI (larotrektinib) bevezetése

Milyen típusú gyógyszer a VITRAKVI és milyen betegségek esetén alkalmazható?

A VITRAKVI a Bayer larotrektinib hatóanyagával az első olyan rákellenes gyógyszer, amely daganattól független jóváhagyást kapott az Európai Bizottságtól az EU-ban. A gyógyszer 2019. október 15-én lesz elérhető.

A VITRAKVI-t monoterápiaként alkalmazzák neurotróf tirozin-receptor kináz (NTRK) génfúzióval rendelkező, szilárd daganattal rendelkező felnőtt és gyermek betegek kezelésében, ha:

  • lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegség
  • a műtéti reszekció súlyos morbiditást eredményezne
  • nem állnak rendelkezésre kielégítő terápiás lehetőségek

Hogyan kell alkalmazni a VITRAKVI-t?

A VITRAKVI orális alkalmazásra szolgál, és kapszulákban vagy oldatokban lesz kapható, ekvivalens orális biohasznosulással.

adagolás

Felnőtteknél az ajánlott adag naponta kétszer 100 mg larotrektinib a betegség előrehaladásáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig.

Gyermekeknél és serdülőknél az adagolás a test felületétől függ (Testfelület, BSA). Az ajánlott adag 100 mg / m2 larotrektinib naponta kétszer (maximálisan 100 mg / adag) a betegség előrehaladásáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig.

Hogyan működik a VITRAKVI?

A larotrectinib egy adenozin-trifoszfát (ATP) kompetitív és szelektív tropomyosin receptor kináz (TRK) inhibitor. A TRK fúziós daganatok neurotróf tirozin receptor kináz (NTRK) génfúziók miatt keletkeznek. A kapott új kiméra onkogén fehérjék aberránsan expresszálódnak és konstitutív kináz aktivitáshoz vezetnek. Ez aktiválja a sejtproliferációban és a sejtek túlélésében szerepet játszó sejtirányú jelátviteli utakat, és TRK fúziós pozitív daganatokhoz vezet.

Ellenjavallatok

A VITRAKVI nem alkalmazható, ha ismert túlérzékenység a hatóanyaggal szemben.

Mellékhatások

A VITRAKVI biztonságosságát 125 TRK fúziós pozitív daganatban szenvedő betegen értékelték a NAVIGATE és SCOUT klinikai vizsgálatokban. A biztonsági populációba 45 éves medián életkorú betegek tartoztak; 30% -uk gyermekbeteg volt. A VITRAKVI leggyakoribb mellékhatásai (≥ 20%) a gyakoriság csökkenő sorrendjében voltak:

  • Fáradtság (32%)
  • emelkedett ALAT (31%)
  • Szédülés (30%)
  • emelkedett AST (29%)
  • Székrekedés (29%)
  • Hányinger (26%)
  • Vérszegénység (24%)
  • Hányás (20%)

A VITRAKVI-t a kezelt betegek 3% -ában végleg abbahagyták a kezeléssel összefüggő mellékhatások miatt.

Interakciók

A larotrectinib a citokróm P450 (CYP) 3A, a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák-rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrátja. Az erős CYP3A, P-gp és BCRP inhibitorok növelhetik a larotrectinib plazmakoncentrációt, ha egyidejűleg alkalmazzák őket. Ide tartoznak: atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicin, troleandomycin, vorikonazol vagy grapefruit.
Erős vagy mérsékelt CYP3A és P-gp induktorok, mint pl A B. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin vagy orbáncfű csökkentheti a larotrektinib plazmakoncentrációját, ha egyidejűleg alkalmazzák. A szűk terápiás indexű CYP3A szubsztrátok (pl. Alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz vagy takrolimusz) egyidejű alkalmazását óvatosan kell végrehajtani. In vitroA vizsgálatok azt is sugallják, hogy a larotrectinib a CYP2B6 induktora. Az egyidejű alkalmazás csökkentheti a CYP2B6 szubsztrátok (pl. Bupropion, efavirenz) expozícióját. Továbbá nem zárható ki, hogy a larotrektinib OATP1B1 szubsztrátokkal (pl. Valzartán, sztatinok) történő együttes alkalmazása növelheti expozíciójukat. A larotrectinib együttadása CYP2C8, CYP2C9 vagy CYP2C19 szubsztrátokkal (pl. Repaglinid, warfarin, tolbutamid vagy omeprazol) csökkentheti az expozíciót. A szisztémás hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek szintén javasolniuk kell a gátolási módszer alkalmazását, mivel nem ismert, hogy a larotrektinib csökkentheti-e hatékonyságukat.

Tanulmányi helyzet

Az larotrectinibnek az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) általi jóváhagyása azon betegek összesített klinikai adatain alapul, amelyek 102, az első fázisú vizsgálatban részt vett felnőtt (93 beteg az elsődleges elemzési populációból és további 9 központi idegrendszeri elsődleges daganattal rendelkező beteg) klinikai adatain alapultak, részt vett a II. fázisú NAVIGATE vizsgálatban felnőttekkel és serdülőkkel, valamint az I / II. fázisú SCOUT vizsgálatban gyermekekkel és serdülőkkel. Az általános válaszarány (az általános válaszarány, ORR) 72% (95% CI: 62; 81) volt az elsődleges elemzési populációban (n = 93), ebből 16% volt a teljes válasz (teljes válasz, CR) és 55% részleges válasz esetén (részleges válasz, PR). Egy másik elemzés, amely primer központi idegrendszeri daganatokban szenvedő betegeket tartalmazott, 67% -os ORR-t talált (95% CI: 57; 76), ebből 15% CR-vel és 51% PR-vel. Az értékelés időpontjában sem a válasz medián időtartamát, sem a progresszió nélküli medián túlélést nem sikerült elérni az összesített elemzés adatkészletében (n = 102). A válasz időtartama> 1,6 és> 38,7 hónap között volt, és a kezelésre reagáló betegek 75% -ában 12 hónap volt vagy hosszabb. Az elsődleges elemző populációból (n = 93) a betegek 88% -a (95% CI: 81; 95) egy évvel a kezelés megkezdése után még életben volt.

A larotrectinib pozitív biztonsági profilt is mutatott: A biztonsági elemzésbe bevont összesen 125 beteg közül a nemkívánatos események többsége 1. vagy 2. fokozatú volt. A betegek 3% -ában a kezelést a mellékhatások miatt le kellett állítani. Bayer szerint a larotrektinibet a klinikai vizsgálatok során 29 különböző szövettanon vizsgálták, így tüdő- és pajzsmirigyrákot, melanomát, emésztőrendszeri daganatokat, például vastagbélrákot, hasnyálmirigyrákot, epevezeték-karcinómát vagy vakbélrákot, szarkómát, a központi centrum tumorait. idegrendszer, bizonyos gyermeki nyálmirigy rák.